Cum influențează inflamația procesul de îmbătrânire?

Un lucru poate mai puțin cunoscut este acela că simptomele cauzate de această inflamație nu sunt normale și, prin urmare, nu trebuie acceptate ca atare. Pentru că adevărul este că o viață minunată și plină de sănătate poate fi trăită la orice vârstă. Cum este posibil acest lucru? Cu ajutorul unei nutriții și al unui stil de viață potrivit.

În cadrul acestui articol vom afla ce este inflammaging sau inflamația cauzată de înaintarea în vârstă, ce simptome specifice are, cauzele, dar și câteva dintre metodele naturale prin care putem avea o viață sănătoasă, indiferent de vârstă.

Ce înseamnă procesul de inflammaging?

Termenul inflammaging sau mai bine cunoscut sub denumirea de îmbătrânire inflamatorie se referă la o inflamație de grad scăzut care se dezvoltă concomitent cu înaintarea în vârstă. Mai mult, inflamația este cea care poate accelera procesul de îmbătrânire și poate agrava anumite simptome și afecțiuni specifice îmbătrânirii.

Conform unui studiu publicat în anul 2013 de către Academy for Health & Lifespan Research, creșterea producției de citokine inflamatorii din organism este posibilă din cauza sistemului imunitar înnăscut și dobândit. Așadar, rezistența la inflamație este determinată atât de factorii genetici, cât și de mediu, dar și de către factorii legați de vârstă. Nu numai că factorii respectivi pot juca un rol foarte important în creșterea inflamației și a producției de citokine, dar contribuie și la scăderea autofagiei (capacitatea celulelor de a își recicla o parte din propriul conținut), creșterea obezității și la apariția problemelor aflate în strânsă legătură cu vârsta, declinul funcțional și chiar mortalitatea.

Un alt studiu, de data aceasta publicat în anul 2018 în Nature Reviews Endocrinology, a arătat că inflamația poate fi provocată de mai mulți stimuli, precum agenți patogeni, celule endogene, molecule deplasate, microbiota intestinală și diverși nutrienți. În momentul în care receptorii din interiorul organismului simt stimulii respectivi, pot fi activate răspunsurile imune înnăscute care nu conduc la nimic altceva decât metainflamație, o formă de inflamație cronică de un grad scăzut, cauzată de supranutriție.

Nu în ultimul rând, Revista Internațională de Științe Moleculare a publicat în anul 2019 un articol prin care accentua legătura existentă dintre stresul inflamator și oxidativ ca factor determinant pentru apariția și accelerarea bolilor cronice și celor asociate cu înaintarea în vârstă. Rezolvarea acestei probleme? Studiul urmărește ca metode de tratament terapia cu celule stem, dar și o atenție sporită pentru dietă, suplimente alimentare pe bază de plante.

Cum ne dăm seama că avem de-a face cu fenomenul de inflammaging?

Există o serie de semne, dar și de simptome prin care ne putem da seama că este vorba despre acest tip de inflamație. Printre acestea se numără:

• Pierderea osoasă/musculară împreună cu dureri.
• Senzația de slăbiciune.
• Creșterea în greutate și creșterea grăsimilor.
• Apariția problemelor de memorie.
• Schimbările bruște de dispoziție.
• Ceața mentală.
• Durerile de corp.
• Durerile cronice.
• Problemele digestive.
• Fluctuațiile nivelului de glicemie din sânge.
• Îmbolnăvirea frecventă.
• Leziunile frecvente.
• Oboseala.
• Energia scăzută.
• Tulburările de somn.
• Arăți sau te simți mai în vârstă decât ești.

Care sunt motivele pentru care apare fenomenul de inflammaging?

Există mai multe motive pentru care inflamația se dezvoltă în organism, evoluția acesteia fiind de asemenea influențată de acei factori.

Consumul de alimente cu efect inflamator

Nu ne este străin faptul că dieta are un rol foarte important în starea de sănătate a corpului nostru, în afară de concluziile pe care le putem trage pe propria piele, existând și numeroase studii care confirmă acest lucru. Printre acestea, amintim de un articol publicat în Nature Reviews Endocrinology în anul 2018, ce confirmă faptul că dieta poate determina dezvoltarea și tratarea problemelor de natură inflamatorie și a celor conexe acesteia. Așadar, consumul de alimente inflamatorii precum zahărul rafinat, uleiurile rafinate, glutenul, ingredientele artificiale, carnea și lactatele convenționale, alergenii sau alimentele procesate poate crește atât inflamația, cât și stresul oxidativ. Rezultatul este nu doar o inflamație accelerată, dar și grăbirea procesului de îmbătrânire, accentuarea simptomelor cronice, a problemelor cronice de sănătate, dezechilibrarea nivelului de zahăr din sânge, disfuncții.

Glicemie aflată în dezechilibru

Inflamația mai poate fi influențată de un dezechilibru al zahărului din sânge. Un studiu publicat în 2016 în Journal of Biomedical Sciences confirmă corelarea dintre dezvoltarea rezistenței la insulină și creșterea răspunsurilor inflamatorii, în aceeași măsură în care un studiu publicat în 2005 în Journal of Clinical Investigation se axează pe relația direct proporțională dintre inflamație, stres și diabet. Produșii de glicare avansată (AGEs) reprezintă acei compuși nocivi care se dezvoltă în momentul în care grăsimile sau proteinele se combină cu zahărul din sânge în timpul procesului de glicare. În același timp, acest proces se poate dezvolta și în timpul prăjirii alimentelor (inclusiv în cazul grătarului). Având în vedere faptul că aceste alimente fac parte din dieta noastră, chiar dacă nu le consumăm zilnic, riscul de obezitate crește, dar și cel de apariție a bolilor metabolice, corelate bineînțeles cu nivelul de zahăr din sânge, cu inflamația și cu bolile cronice specifice vârstei, conform unui articol publicat în Journal of Clinical Endocrine Metabolism.

De aceea, o dietă dezechilibrată, bazată pe consum majoritar de zahăr și de alimente prăjite, poate provoca o creștere a nivelului de AGEs, dezechilibre ale indicelui glicemic, acestea fiind două dintre cele mai nocive elemente ce provoacă apariția inflamației și a bolilor cronice apărute odată cu înaintarea în vârstă.

Sindromul intestinului permeabil

Despre sindromul intestinului permeabil am mai scris și în alte articole, dar îl vom prezenta pe scurt și în acest material. Așadar, sindromul intestinului permeabil se referă la o creștere a permeabilității mucoasei intestinale pentru diverse toxine, fenomen ce se manifestă prin mărirea spațiului dintre celulele peretelui intestinal. Atât o dietă dezechilibrată, cât și un stil de viață nesănătos pot determina crearea respectivelor spații care permit bacteriilor, toxinelor și particulelor nedigerate să pătrundă în sânge, creând inflamație, probleme de sănătate intestinală și alte probleme cronice de sănătate. Conform unui studiu din 2019 publicat în Geroscience, sindromul de intestin permeabil poate crește inflamația și poate înrăutăți în același timp starea fizică, limitând mobilitatea și influențând apariția bolilor cardio-metabolice la adulții în vârstă. În plus, să nu uităm că unul dintre efectele negative ale intestinului permeabil este apariția bolilor autoimune ce pot să devină agresive odată cu înaintarea în vârstă, contribuind în același timp la simptomele inflamației. Acest aspect este confirmat și printr-un studiu din 2017 publicat în Frontiers in Immunology.

Stresul cronic și nesomnul

Stresul este unul dintre principalii factori care contribuie la apariția și agravarea inflamației cronice și a problemelor de sănătate, fie că vorbim de cel fizic, psihologic sau emoțional. În aceeași măsură, stresul cronic conduce la tulburările de somn, iar lipsa somnului poate la rândul său să crească stresul cronic și, în general, rezistența la stres. Odată cu înaintarea în vârstă, riscul bolilor asociate cu stresul crește din ce în ce mai mult, perturbând în același timp echilibrul natural al corpului (homeostazia). Un studiu publicat în 2017 în Frontiers in Human Neurosciences afirmă acest lucru, susținând de asemenea efectele negative ale stresului cronic, de la ateroscleroză, boala ficatului gras non-alcoolic, depresie și nu numai.

Toxinele din mediu și EMF (radiațiile electromagnetice)

Să nu uităm de faptul că fenomenul de inflamație este puternic influențat de factorii de stres din mediul în care trăim în ziua de astăzi. Dacă acum câțiva ani lucrurile erau încă destul de echilibrate, acum suntem parte integrantă a tehnologiei și toți acești factori își pun amprenta asupra sănătății noastre. Vorbim aici despre toxine, apă și aer poluate, sol poluat din cauza ambalajelor de plastic, pesticide, ierbicide, ingredientele artificiale din alimente, chimicalele prezente în produsele de uz casnic, dar și cele din produsele pentru îngrijirea corpului. Toate acestea nu numai că fac parte din viața noastră, dar perturbă și homeostazia, sănătatea corpului, provocând inflamații, alergii și probleme cronice de sănătate.

O expunere la radiațiile electromagnetice și 5G nu numai că are un rol major în creșterea inflamației, dar poate provoca și pierderea memoriei, dureri de cap, oboseală, stres cardiovascular sau un sistem imunitar slab. Un studiu din anul 2015 publicat în Carcinogenesis susține această perturbare a sistemului imunitar de către toxinele din mediu, proces ce determină creșterea inflamației și riscul apariției cancerului.

Infecțiile cronice

Infecțiile reprezintă motivul pentru care sistemul imunitar are de suferit, lucru ce favorizează, bineînțeles, inflamația. Printre infecții se numără cele cronice, inclusiv cele intestinale, infecțiile cu virusul Epstein-Barr (EBV), infecțiile cu virusul herpes, boala Lyme, candida, infecții fungice și parazitare. Toate acestea pot duce la scăderea răspunsului imun, scăderea imunității și creșterea inflamației cronice și a celei asociate cu înaintarea în vârstă.

Să nu uităm totuși de infecțiile la nivelul cavității bucale, surse sigure de inflamație în organism. Dintre acestea amintim cariile netratate, gingivitele, dar și infecțiile mai puțin vizibile din canalele radiculare și din cavitățile dentare.

Deficitul de nutrienți

Știați că deficitul de nutrienți este unul dintre factorii care determină apariția inflamației? Conform unei recenzii publicată în Nature Reviews Endocrinology în anul 2018, există un număr semnificativ de aspecte ce contribuie la inflamație, printre care se află și acest deficit de nutrienți.

Vitamina D

Probabil că știți deja cât de folositoare este vitamina D pentru sănătatea mușchilor, a oaselor, a dinților, a creierului și a sistemului imunitar. În plus, potrivit unui studiu publicat în European Journal of Clinical Nutrition în 2017, nivelul de inflamație este influențat în mod direct de cantitatea de vitamina D prezentă în corp, cele două fiind invers proporționale (când nivelul de vitamina D este unul suficient de mare, inflamația este scăzută și invers). Acest lucru se aplică și la persoanele în vârstă, lucru confirmat printr-un studiu publicat în 2016 în revista Nutrients.

Care este nivelul normal de vitamina D?

Nivelurile optime de 25-OH vitamina D ar trebui să fie între 50-100 ng/ml.

Vitaminele B

Printre beneficiile vitaminei B amintim sănătatea la nivel celular, creșterea nivelului de energie, îmbunătățirea funcției creierului, sănătatea mentală, funcția nervoasă și sănătatea sistemului digestiv. În plus, studiile arată că suplimentarea cu vitamina B6 contribuie la reducerea inflamației în cazul persoanelor cu poliartrită reumatoidă, afecțiune al cărei progres este asociat cu înaintarea în vârstă.

Vitamina B își arată importanța și în sănătatea creierului conform unei recenzii din 2016 publicată în revista Nutrients, acesta fiind o zonă predispusă la inflamație și la afecțiunile specifice îmbătrânirii.

Omega 3

Un alt antiinflamator natural este omega 3, acidul gras care se găsește în pește, fructe de mare, semințe de cânepă, de chia, de in și alge. Acesta nu doar că reduce inflamația inclusiv în cazul persoanelor în vârstă, dar favorizează și o recuperare mai ușoară după anumite afecțiuni. Un studiu din 2019 publicat în Aging Clinial and Experimental Research chiar a testat efectele uleiului de pește asupra fenomenului de inflammaging, totodată constatând că aceasta favorizează prevenirea și vindecarea în caz de sarcopenie, o afecțiune ce afectează persoanele în vârstă.

Zincul

Dovedit ca fiind un susținător al sistemului imunitar și al funcției metabolice, zincul este un mineral cu multiple beneficii. Cu toate acestea, deficitul de zinc este destul de răspândit în rândul populației în vârstă, contribuind de asemenea la îmbătrânirea inflamatorie oxidativă și la degradarea sistemului imunitar, acțiune asociată cu procesul de îmbătrânire.

Despre beneficiile zincului se discută deja de ceva timp în numeroase studii, precum se discută despre raportul normal dintre cupru și zinc, important în procesul de îmbătrânire și în sănătate.

Glutationul

Antioxidant puternic şi important element pentru funcţia celulară şi prevenirea stresului oxidativ, glutationul se dovedeşte a fi un important antiinflamator atât pentru componenta musculară, cât şi pentru forţa fizică ce suferă diminuări pe măsură ce înaintăm în vârstă. Mai mult, se pare că tot glutationul este cel care reduce stresul inflamator, dar și cel oxidativ, concomitent cu accelerarea bolilor cronice și a celor specifice vârstei.

Cum ne protejăm corpul în mod natural?

Știm cât de importantă este prevenția în general, cu precădere în cazul inflamației, unde este nevoie de încetinirea acestui proces. De aceea, avem nevoie să ținem cont de o serie de factori nutriționali și de stil de viață care să conducă spre ameliorarea simptomelor. Așadar, strategia este următoarea:

1. Plan de nutriție antiinflamator

Pentru o reducere eficientă a inflamației, inflamației cronice și a problemelor cronice de sănătate, alimentația echilibrată este esențială. Așadar, alimentele inflamatorii, precum zahărul rafinat, carnea și lactatele convenționale, glutenul, ingredientele artificiale și alimentele procesate trebuie eliminate. În schimb, este nevoie de alimente antiinflamatorii, integrale, verdețuri, legume, ierburi, condimente, fructe cu indice glicemic scăzut, grăsimi sănătoase, alimente fermentate și proteine animale neaditivate. În plus, un lucru pe care îl știam deja, dar este la fel de important, este hidratarea corespunzătoare.

2. Cetoza (ketoza) și dieta keto

În mod normal, producția de energie din corp se bazează pe consumul de glucoză. Invers, în cazul în care glucoza lipsește, fie că ați ținut post intermitent (fasting) sau o dietă ketogenică, corpul începe să se folosească de grăsime pentru a produce energie. Așadar, cetoza poate oferi beneficii sănătății în același mod în care o face și postul intermitent, prin autofagie celulară, inflamație redusă, echilibrarea nivelului de zahăr din sânge.

3. Post intermitent

O altă modalitate de reducere a inflamației este postul intermitent, ce contribuie în același timp la îmbunătățirea rezistenței la insulină, sprijinirea autofagiei celulare și reducerea riscului de apariție a simptomelor cronice și a problemelor de sănătate. Postul intermitent poate fi o modalitate excelentă de hrănire între perioadele de post și cele de sărbătoare.

Pentru persoanele care nu au mai ținut post intermitent, dar vor să încerce, se recomandă să se țină la început 12 ore de post, unde intră și somnul din timpul nopții. De exemplu, dacă ultima oară mâncați la ora 18 și lăsați să treacă 12 ore fără să mâncați, înseamna că la ora 6 dimineața sunteți gata de masă. Ușor ușor puteți extinde aceste ore, numărul de ore ideale fiind cel de 16, demonstrat ca fiind timpul  în care oamenii se simt cel mai bine.

4. Stres redus și somn liniștit

Știm cât de nociv este stresul pentru sănătatea noastră, în aceeași măsură în care lipsa de somn afectează puterea de muncă, nivelul de inflamație și întreaga stare de sănătate. Ce putem să facem pentru a ne relaxa mintea și corpul? Putem practica meditația, exerciții de respirație, tehnici de relaxare musculară, recunoștința, notarea gândurilor într-un jurnal și, nu în ultimul rând, rugăciunea. De asemenea, timpul petrecut în natură contribuie la reducerea stresului și îmbunătățirea calității somnului.

Să nu uităm de importanța timpului petrecut cu prietenii, cu familia și cu persoanele dragi, care este vital în liniștirea mentală. Puteți chiar să vă creați o rutină de relaxare pe care să o faceți înainte de culcare și care să nu conțină telefoane, tablete, televizor sau alte obiecte ce emit lumină albastră, pentru că acestea nu fac decât să împiedice secreția normală de melatonină. Alegeți să investiți într-un pat și într-o saltea în care să vă simțiți bine și care să vă faciliteze un somn liniștit și relaxat. Nu uitați că numărul ideal de ore de somn este de 7 până la 9 pe noapte, iar cele mai benefice ore de somn sunt între 22:00 și 24:00.

5. Mișcare fizică și exerciții

Sport regulat, inflamație redusă. Cele mai bune tehnici prin care să ne punem corpul la treabă și să reducem astfel inflamația sunt: întinderile, câteva mișcări de yoga sau de relaxare, o plimbare de 10-15 minute în natură sau câteva sărituri în trambulină. Chiar dacă lucrați toată ziua la birou, ridicați-vă din oră în oră și mișcați-vă puțin, întindeți-vă, plimbați-vă, iar după serviciu dansați pe melodia preferată, mergeți la o plimbare cu bicicleta, mergeți pe jos în loc să luați mașina, urcați scările în loc să luați liftul, jucați-vă cu copiii voștri sau scoateți câinele la plimbare.

Alegeți să faceți sport 3-5 zile pe săptămână timp de 20-30 de minute și alegeți exerciții ușoare, care să vă placă. Dacă rezistați, alegeți două zile în care să faceți mișcare mai intensă, poate niște exerciții cardio, precum mersul mai rapid, alergatul, dansul etc. pentru a vă pune sângele în circulație, pentru a vă crește ritmul cardiac și pentru a vă întări corpul.

Așadar, mișcare fizică + nutriție antiinflamatoare = corp sănătos, inflamație scăzută.

6. Intestin sănătos, microbiom echilibrat

Rețeta perfectă pentru inflamație? Un microbiom dezechilibrat și un intestin cu probleme sunt ingredientele „perfecte” pentru inflamație și problemele asociate cu aceasta. Desigur că o alimentație corespunzătoare este mai mult decât necesară pentru controlul inflamației, însă este importantă și administrarea de probiotice și consumul de alimente bogate în prebiotice. Probioticele sunt acele bacterii bune care contribuie la îmbunătățirea microbiomului intestinal, la reducerea inflamației cronice, la scăderea riscului permeabilității intestinului. Prebioticele sunt fibre prezente în anumite alimente de origine vegetală, benefice în hrănirea probioticelor. Cele mai bune surse de prebiotice sunt: cicoarea, ceapa, prazul, usturoiul, merele, bananele, algele și altele.

Trebuie să ținem cont de anumite lucruri, precum faptul că unele persoane reacționează în mod pozitiv la diete bogate în prebiotice, pe când altele suferă o înrăutățire a stării de sănătate. În cazul acesta, este nevoie de o dietă cu un conținut scăzut de alimente FODMAP, adică oligozaharide fermentabile, dizaharide, monozaharide și polioli, zaharuri pe care intestinul subțire le absoarbe foarte greu.

Ca recomandare generală, vă sugerăm să apelați la specialiști în medicină funcțională, pentru a nu înrăutăți situația în care vă aflați. Veți putea astfel să identificați problemele și să primiți o dietă și o recomandare de suplimente potrivite care să reducă infecțiile și inflamația.

7. Detoxifiere și curățare

Detoxifierea și curățarea corpului de toxine sunt esențiale în reducerea inflamației, acest proces fiind benefic pentru drenajul sistemului limfatic, pentru ficat, piele, rinichi, colon și sistemul respirator.

Cum putem să ne detoxifiem?

Pentru deschiderea acestor căi de detoxifiere este important să ne hidratăm corespunzător, iar apa pe care o bem să fie purificată și curată. De asemenea, la fel de utilă este respirația profundă, exercițiile fizice, dar și procesul de transpirație care poate fi facilitat cu ajutorul saunei cu infraroșu. Mai mult, sănătatea limfatică și detoxifierea pot fi susținute prin periaj uscat ce poate fi făcut ușor acasă cu o perie uscată pentru corp sau prin sărituri repetate într-o trambulină sau chiar pe pământ. Sănătatea ficatului și a rinichilor poate fi susținută atât prin hidratare, cât și prin consumul de ierburi amare: pătrunjel, armurariu, coriandru, păpădie, țelină și ghimbir.

1. Reducerea expunerii la EMF (radiațiile electromagnetice)

Câteva recomandări pentru a reduce expunerea la EMF și, implicit, inflamația:

• Păstrați telefonul și alte dispozitive oprite sau în modul avion cât mai mult posibil.
• Utilizați conexiuni la internet prin cablu în loc de WiFi ori de câte ori puteți.
• Limitați utilizarea WiFi.
• Opriți routerul WiFi pe timp de noapte sau când nu îl utilizați.
• Utilizați pe cât posibil cabluri periferice de computer cu fir în loc de wireless sau Bluetooth.
• Verificați dacă în casă aveți cabluri funcționale și fără probleme.
• Țineți telefonul mobil, computerul și alte dispozitive la distanță atunci când nu le utilizați.
• Țineți telefonul mobil și alte dispozitive departe de dormitor, camera copiilor sau oriunde vă odihniți.
• Încercați să dormiți cât de departe puteți de întrerupătoarele sau aparatele mari care funcționează peste noapte.

Recomandările noastre

1. Vitamina D

Un nivel scăzut de vitamina D poate conduce la creșterea inflamației și a simptomelor asociate cu aceasta. De aceea, plimbările prin natură, la soare și consumul de alimente bogate în vitamina D, precum pește gras sau ulei de pește, ficat sau gălbenuș de ou sunt esențiale.

Totuși, doar din aceste surse nu ne putem procura cantitatea necesară de vitamina D, expunerea la soare și consumul de alimente nu este suficient. De aceea, recomandăm administrarea unui supliment cu vitamina D, eventual însoțit de un supliment cu vitamina K2 menit să îmbunătățească absorbția.

2. Glutation

Cunoscut și ca master-antioxidant puternic, glutationul funcționează ca un scut în fața radicalilor liberi, pe care îi oprește pentru ca inflamația să nu se extindă, îmbunătățind în același timp puterea și funcția musculară. Cele mai bogate alimente în glutation sunt: sparanghelul, broccoli, avocado, spanacul, roșiile, usturoiul, varza de Bruxelles, castraveții, varza și migdalele.

3. Zinc
4. Probiotice
5. Curcumină

Ingredientul activ al turmericului, curcumina este un antiinflamator puternic, una dintre cele mai eficiente plante în calmarea inflamației și a durerii.

6. Resveratrol

Antioxidant puternic, resveratrolul este un compus vegetal ce se găsește în struguri, vin roșu și în unele fructe de pădure. Conform unui studiu publicat în anul 2018 în International Journal of Molecular Science, resveratrolul este și un puternic antiinflamator.

7. Quercetina

Flavonoid prezent în mod natural în fructe și legume crude (ardei, ceapă, sparanghel, roșii, broccoli, cireșe, mere, struguri), quercetina este recunoscută pentru proprietățile sale antioxidante puternice.

Sub formă de supliment alimentar, quercetina ajută la reducerea inflamației, întărirea sistemului imunitar, diminuarea reacțiilor alergice, sănătatea sistemului respirator și nu numai.

Să recapitulăm!

Fenomenul de inflammaging este un tip de inflamație de intensitate scăzută care se dezvoltă odată cu înaintarea în vârstă. Procesul este unul reversibil, însă este nevoie de o dietă corespunzătoare și de schimbarea stilului de viață, pentru obținerea unor rezultate garantate.

Surse:

drjockers.com/inflammaging

ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3922951

researchgate.net/publication/326612330_Inflammaging_a_new_immune-metabolic_viewpoint_for_age-related_diseases

ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6769561

researchgate.net/publication/326612330_Inflammaging_a_new_immune-metabolic_viewpoint_for_age-related_diseases

ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5135788

ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1087185

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25695886

ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6925090

ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5476783

ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4492068

nature.com/articles/s41574-018-0059-4#citeas

ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4848655

ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4772032

ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6583677

ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6032205