Prof. John Ionescu: Terapii personalizate în bolile neoplazice

Datorită eterogenității bolii, tratamentele standard, cum ar fi chimioterapia sau radiațiile, sunt eficiente doar pentru un număr scăzut de pacienți. Tumorile pot avea cauze genetice diferite și pot exprima proteine diferite la fiecare pacient în parte. Această variabilitate inerentă a cancerului se pretează domeniului în creștere al medicinei de precizie, personalizate. Este clar că tratamentele personalizate împotriva cancerului pot duce la beneficii imense pentru pacienți, iar companiile și agențiile de reglementare au început să recunoască acest lucru. Cu toate acestea, este însă nevoie de modificări importante ale sistemelor de asistență medicală ca aceste terapii pesonalizate să devină noul standard de îngrijire a pacienților cu cancer.

Duminică, 23 mai, Prof. John Ionescu a susținut un webinar despre terapiile personalizate în bolile neoplazice. În cadrul acestui webinar au fost prezentate informații valoroase, iar Prof. Ionescu a repetat de nenumărate ori cât de importantă este personalizarea tratamentului în funcție de fiecare caz în parte.

În primă fază haideți să ne familiarizăm cu terapiile oncologice. În momentul de față, terapiile oncologice se împart în:

• • Terapiile clasice
    • terapiile cu agenți alchilanți ai ADN-ului: cisplantin, melfalan, mitomicină
    • inhibitori de fus nuclear: paclitaxel, eribulina
    • antimetaboliți: 5FU (Fluorouracil), MTX (Methotrexate), FUDR (Floxuridine)
    • agenți de diferențiere: ATRA
    • antibiotice antitumorale: bleomicină
    • terapia hormonală: inhibitori de aromataze, tamoxifen
  • Oncologia modernă
    • imunoterapia cu inhibitori ai punctului de control (checkpoint inhibitors)
    • receptor antigenic himeric (CAR)
    • terapie cu celule T
    • vaccinuri

Din păcate, studiile care au fost efectuate pe protocoalele clasice de chimioterapie au scos la iveală incapacitatea acestora de a reduce rata mortalității în rândul pacienților cu boli neoplazice.

Profesorul Abel (de la Heidelberg) a făcut un studiu pe mai multe intervale de timp: 1978-1986, 1987-1993, 1994-2002 și a analizat rata de supraviețuire în caz de carcinom mamar, carcinom de prostată, carcinom pulmonar și carcinom intestinal. Rezultatul nu a fost unul încurajator, practic el nu a observat nici o îmbunătățire asupra niciunuia dintre tipurile de carcinom testate.

Un alt studiu din SUA constată că rata de răspuns a tumorilor metastazate la terapiile standard este scăzută: în medie, doar la 30% din cazuri există un răspuns la chimoterapia standard.

Prof. Michelakis susține că motivul performanțelor reduse obținute cu protocoalele standard îl reprezintă heterogenitatea și adaptabilitatea extraordinară a celulelor canceroase. Caracteristicile moleculare observate în cancere identice din punct de vedere histologic sunt adesea diferite între noduli neoplazici din cadrul aceleiași tumori.

În continuare, cea mai mare provocare rămâne inducerea apoptozei doar la nivelul celulelor canceroase fără a afecta celulele sănătoase.

Mecanismele care conduc la apariția unui proces neoplazic – O întrebare care încă nu are un răspuns!

Majoritatea pacienților își întreabă medicul care sunt cauzele care au dus la apariția cancerului în cazul lor. Din păcate, această întrebare nu are încă un răspuns.

Atât în cazul proceselor inflamatorii, cât și în cazul apariției mutațiilor genetice ce conduc la un proces de proliferare celulară, ne întâlnim, fără excepție, cu o stare inflamatorie foarte puternică generată de apariția radicalilor liberi: radicalii liberi ai oxigenului și radicalii liberi ai azotului.

Discuțiile despre rolul radicalilor liberi ai oxigenului au început din anul 2006 și s-a constatat că prezența acestora în exces are efect citotoxic și pot fi implicați în etiologia unui număr mare de boli, incluzând boala canceroasă. Măsurarea radicalilor liberi se poate face din sângele pacienților sau din tumori.

Factori care declanșează și susțin dezvoltarea cancerului:

• infecțiile cronice microbiene sau virale
• creșterea masivă a nivelului de contaminare cu organotoxine clorurate, cu metale, creșterea frecvenței fumatului, creșterea radiațiilor, în special a celor ultraviolete cu efecte grave asupra pielii
• hipoxia, stilul de viață, sedentarismul
• hormonii
• consumul unor cantități mari de fructoză, glucoză, Zn, Arg
• consumul unor cantități mari de carne roșie și carne de pasăre
• antecedente familiale
• consumul de ceai și cafea
• polimorfismele genetice ale enzimelor de detoxiere

Atenție la oalele metalice de gătit. Roșiile, castraveții, țelina și alte legume și fructe cu acizi organici scot din aliajul din care este făcută oala, nichel, cobalt, crom, pe care le ingerăm la fiecare masă.

PESTICIDELE organoclorurate duc la creșterea cazurilor de cancer

Poluanții organici persistenți (POP) sunt substanțe organice care persistă în mediul înconjurător, se acumulează în organismele vii, au o solubilitate scăzută în apă și prezintă un risc pentru sănătatea noastră și pentru mediu. Aceste substanțe pot fi transportate pe calea aerului, a apei sau de către speciile migratoare peste frontiere internaționale și pot ajunge în regiuni în care nu au fost niciodată produse sau utilizate.

Cele mai cunoscute sunt pesticidele: aldrina, dildrina, diclor-difenil-tetracloretanul (DDT), heptaclorul, mirexul, clordanul, taxofena, endrina.

Prof. John Ionescu recomandă ca testarea nivelurilor să se facă în sângele circulant, după 2 ture de saună finlandeză la 85 grade Celsius.

Un studiu efectuat în Australia, în 2014, a analizat prezența pesticidelor în meconiul de la 50 de nou-născuți, iar rezultatele sunt cel puțin alarmante: s-au găsit, în medie, trei pesticide la fiecare nou-născut.

Efectele genotoxice ale pesticidelor se manifestă prin:

• modificări la nivel genetic cu modificări la nivelul catenei ADN, aberații cromozomiale
• modificări epigentice fără prezența modificărilor la nivelul catenei ADN: acetilarea, metilarea, fosforilarea histonelor; metilarea AND-ului

Efectele METALELOR cancerigene asupra expresiei genelor

Șase metale și/sau compușii lor au fost recunoscute ca fiind carcinogene: arsenic, beriliu, cadmiu, crom, cobalt și nichel. Cu excepția arsenicului, expunerea se face prin inhalare și principalul organ atacat este plămânul. Arsenicul produce tumori atât la nivelul pielii, cât și al plămânilor după ingestia orală. Deși mecanismele de carcinogenitate nu sunt încă clare, se pare că aceste metale acționează ca agenți genotoxici care inhibă reparerea ADN-ului deteriorat.

FIERUL este un nutrient fundamental care ajută enzimele în funcții ca replicarea celulelor, metabolism și creștere. Celulele cancerigene conțin cantități mult mai mari de fier față de celulele sănătoase. Studiile au arătat că celulele care duc la supraexprimarea HER2 (receptorul factorului de creștere epidermică umană 2) necesită mai mult fier decât omologii lor vectoriali, iar CSC (celulele stem canceroase) în HER2 sunt sensibile la chelarea fierului.

ZINCUL și transportorul său ZIP10 sunt implicați în comportamentul invaziv al celulelor canceroase la sân.

Rapoarte recente sugerează că zincul este asociat cu un risc crescut de cancer, deși nu este încă clar dacă zincul sau transportatorii săi sunt vinovații. Screeningul eșantioanelor clinice pentru expresia mARN-ului ZIP10 a sugerat că ZIP10 a fost semnificativ asociat cu metastaza cancerului de sân la ganglionul limfatic. În plus, expresia mARN ZIP10 a fost mai mare în liniile celulare MDA-MB-231 și MDA-MB-4355 ale cancerului de sân invazive și metastatice decât în ​​liniile celulare mai puțin metastatice ale cancerului de sân, precum MCF7, T47D, ZR75-1 și ZR75-30. În testele de migrare celulară în vitro, epuizarea transportorului de zinc ZIP10 și a zincului intracelular au inhibat activitatea migratorie a celulelor MDA-MB-231 și MDA-MB-4355. Aceste rezultate au arătat că zincul și ZIP10 joacă un rol esențial în activitatea migratorie a celulelor extrem de metastatice ale cancerului de sân și sugerează ZIP10 ca un posibil marker pentru fenotipul metastatic al cancerului de sân și o țintă promițătoare a noilor strategii de tratament. (Cancer Sci 2007).

Tot în aceeași direcție, un alt studiu a arătat că creșterea tumorii poate fi inhibată printr-o dietă cu deficit de zinc. Studiul a fost efectuat pe șobolani Sprague-Dawley înțărcați, cărora li s-a implantat carcinosarcomul Walker 256.

Șobolanii au fost împărțiți în 3 grupe experimentale și li s-a administrat 0,50, respectiv 500 ppm de zinc în apa de băut. Primele două grupuri au fost hrănite cu cantitatea consumată de grupul care a primit supliment de zinc. Supraviețuirea șobolanilor cărora li s-a aplicat un deficit de zinc a fost semnificativ crescută comparativ cu celelalte două grupuri care au primit supliment sau cu grupul de control care a primit formulă pentru animale.

Noi metode de detectare precoce a tumorilor

TKTL-1 -> tumorile maligne degradează glucoza în lactat chiar și în prezența oxigenului prin calea pentozei fosfat (ppp). Partea neoxidantă a ppp este controlată de reacțiile enzimei transketolazei dependente de tiamină. Expresia excesivă a genei transketolazice-1 în diferite tumori maligne este asociată cu un prognostic slab al pacientului.

Apo10 -> epitopul Apo10 este prezent în celulele tumorale și în foarte puține tipuri de celule non-maligne.

Tumora M2-PK -> este un sinonim pentru forma dimerică a izoenzimei piruvat kinaza de tip M2 (PKM2), o enzimă cheie în metabolismul tumorii. Tumora M2-PK poate fi crescută în multe tipuri de tumori, mai degrabă decât să fie un marker tumoral specific unui organ. Nivelurile crescute în scaun (fecale) sunt investigate ca metodă de screening pentru tumorile colorectale, iar nivelurile plasmatice EDTA sunt supuse testării pentru o posibilă aplicare în urmărirea diferitelor tipuri de cancer.

Terapii antiproliferative

• Redox și reglarea pH-ului în țesutul tumoral

Modularea redozei intracelulare și a acidozei extracelulare prin:

• inhibarea anhidrazei carbonice
• tamponarea excesului de lactat extracelular
• exercițiu aerob ușor
• hipertermie
• nutriția redox-activă

Substanțe nutritive care ajută la blocarea metastazelor:

• acid ursolic
• vitamina D
• curcumin
• flavonoide din citrice
• quercetin
• salvestroli

• Privarea de glucoză

• post intermitent de scurtă durată (3- 5 zile) sau post intermitent cu fereastră de abstinență de 12-18 ore
• dietă ketogenică
• inhibitori ai gluconeogenezei (metformin)

• Inhibitori ai glicolizei

• 2-deoxi glucoză (2DG)
• Oxitiamină (OT)
• 3-br- piruvat (3BrPA)
• Dicloroacetat (DCA)

Dieta joacă un rol foarte important în cazul pacienților cu boli neoplazice. Este nevoie de o dietă care să stopeze creșterea tumorilor, iar această dietă presupune:

• consum redus de zahăr/ glucoză.
• consum redus de cereale și făinuri, zinc, fier, nichel, crom, folat, alcool, glutamină, arginină, asparagină, carne roșie, produse lactate etc.
• alimentație bogată în acizi grași omega 3, carbohidrați complecși, proteine vegetale, carotenoizi, fitosteroli, izoflavonoide, polifenoli, sucuri din legume și fructe cu efect pro-oxidativ, seleniu etc.

• Compuși biologici pentru uciderea selectivă a celulelor canceroase

• Doze mari de vitamina C și polifenoli, cu efect pro-oxidativ și pro-apoptotic.

PUNCTE DE CONTROL IMUNE (Immune Checkpoints)

Punctele de control imune sunt o parte normală a sistemului imunitar. Rolul lor este de a preveni un răspuns imunitar puternic care distruge celulele sănătoase din corp.

Punctele de control imune intră în joc atunci când proteinele de pe suprafața celulelor imune, numite celule T, recunosc și se leagă de proteinele partenere din alte celule, cum ar fi unele celule tumorale. Aceste proteine se numesc proteine ale punctului de control imun. Atunci când punctul de control și proteinele partenere se leagă împreună, acestea trimit un semnal „oprit” către celulele T. Acest lucru poate împiedica sistemul imunitar să distrugă cancerul.

Medicamentele de imunoterapie numite inhibitori ai punctului de control imun funcționează prin blocarea proteinelor punctului de control de la legarea cu proteinele partenere. Acest lucru previne transmiterea semnalului „oprit”, permițând celulelor T să distrugă celulele canceroase.

Dintre cei mai cunoscuți inhibitori ai punctului de control imun, Prof. John Ionescu a amintit:

CTLA-4 (CD152) – proteina 4 citotoxică asociată limfocitelor T, exprimată și la nivelul celulelor Treg

• este prezentă și pe suprafața diferitelor celule tumorale
• regulator negativ al activării celulelor T la legarea de CD80 sau CD86
• anticorpi antagoniști împotriva CTLA-4: prima terapie de blocare imunologică aprobată (Ipilimumab)

PD-1 (CD279) – proteina 1 de moarte celulară programată

• • exprimată la nivelul celulelor T
  • protejează împotriva autoimunității și a distrugerii țesuturilor proprii după un răspuns celular imun:
    • activarea PD-1 inhibă proliferarea celulelor T și favorizează apoptoza celulelor T specifice antigenului.
    • reduce apoptoza în celulele Treg blocând activitatea antitumorală a celulelor T.

PD-L1 (CD274): Ligand PD-1 – se leagă și activează receptorii PD-1, astfel blocând activitatea celulelor T

• expresia tumorală ridicată a PD-L1 este asociată cu o agresivitate crescută a tumorii și prognostic slab

O combinație de PD-1 și CTLA-4 s-a demonstrat a fi mai eficientă decât terapia cu cu oricare dintre anticorpi aplicați independenți, în diferite tipuri de cancer.

Alegerea modelului de imunoterapie se face analizând atât nivelul de expresie al biomarkerilor celulelor tumorale precum: HER2, c-MET, PD-L1, cât și mutațiile în genele regulatoare tumorale precum: KRAS, BRAF, EGFR, ALK, PIK3CA, NRAS.

Aceste modele de imunoterapie prezintă și efecte secundare, care pot varia de la forme ușoare la unele fatale și care se pot manifesta imediat sau după câteva săptămâni sau luni. Cele mai întâlnite efecte adverse sunt:

• Sub imunoterapie, sistemul imun poate ataca și structurile sănătoase, nu doar tumoarea.
• Cele mai frecvente reacții adverse: febră, iritații ale pielii, mâncărime, inflamații la nivelul sistemelor digestive și endocrine.

Cum alegem terapia personalizată?

• Identificăm și testăm celulelor tumorale circulante (celule care s-au desprins de tumora primară și au intrat în fluxul sangvin unde pot genera boală metastatică).
• Testăm diferite citostatice și determinăm care soluție sau combinație are rezultatul cel mai bun – agentul respectiv trebuie să distrugă peste 80% din celulele tumorale circulante în cultura de test.
• Pe baza rezultatelor testelor alegem cocktailul potrivit cazului analizat.

Concluzii

Tratamentul cancerului a evoluat rapid în ultimul deceniu, către o abordare personalizată. Tehnologiile moderne permit astăzi o caracterizare moleculară ce conturează un tablou unic pentru fiecare pacient. Pe baza modificărilor genomice tumorale au fost descoperite ținte noi de tratament, unele dintre ele putând fi aplicate prin terapii personalizate. Testările genomice tumorale au evoluat în timp, de la câțiva biomarkeri până la paneluri extinse – ce permit analiza tuturor mutațiilor asupra cărora se poate acționa prin terapii țintite, și mai mult, biomarkeri ce permit includerea pacienților în studii clinice pentru tratamente încă neaprobate. Toate aceste inovații și descoperiri cresc atât speranța de viața a bolnavului, cât și calitatea vieții.